仿真助力GSK更快地为患者提供关键药物 

在制药领域，大多数药物可以分为两类：通过化学方式衍生的小分子药物和生物大分子药物（生物制剂）。小分子药物是分子量较低且化学结构相对简单的化合物，药品柜中的大部分药物都属于这类，例如抗组胺药物和降压药物；而生物制剂，则由具有高分子量的复杂大分子构成，如蛋白质、碳水化合物或核酸。顾名思义，生物制剂来自活细胞，其涵盖很多治疗产品，比如激素、疫苗、基因和细胞疗法、生长因子、胰岛素等。

由于结构简单，小分子药物的药代动力学和药效学（构成药物的成分以及它们与人体的相互作用方式）比生物制剂的更容易预测，因此其制造流程更为简化、药物产品再现性更高。生物制剂对物理条件的高度敏感性使其尤为难以制造，而且产量往往较低。这样看来，小分子药物似乎是更容易制造的选项，但在现实中，两者对于预防、治疗和治愈各种疾病都必不可少。

过去，小分子药物一直在美国食品和药物管理局（FDA）新药审批（NDA）中占主导地位，但随着新型创新技术的出现以及患者医疗需求的增长，生物制剂也在变得越来越普遍。2023年，FDA批准了20项新的生物制品许可证申请（BLA），适用于镰状细胞贫血症、A型血友病、1型糖尿病、杜氏肌肉萎缩症等适应症的治疗、预防或免疫。

但是，这些药物的制造过程并不简单。药物研发通常需要十年以上的时间，而且成本高达数十亿美元。从细胞系筛选到扩展制造流程，生物制剂通常比小分子药物面临更高的风险。为了解决在不同生物反应器规模之间观察到的工艺性能和细胞系的不一致问题，GSK原料药开发（DSD，Drug Substance Development）团队开始转而利用仿真技术应对挑战。

建立细胞系

GSK DSD团队承担了许多重要职责，其中之一是建立能产生/表达目标生物制剂的商用克隆细胞系，这一过程涉及对细胞进行基因工程改造，以产生所需的特定蛋白质。科学家将对所需蛋白质进行编码的基因转移到细胞中，从而获得能够表达所需蛋白质的克隆前细胞系池。然后，科学家对单个细胞进行克隆，建立多个均能表达目标蛋白的不同细胞系，并对这些细胞系在小规模生产生物反应器（如Ambr15）中的生长、产量和质量进行评估。最后，具有最佳性能的细胞系将被选中作为生产细胞系。

科学家将生产细胞系转移到生物反应器中，以建立一个主细胞库（MCB），其能够创建具有完全相同基因的细胞。这些细胞经过几代繁殖，从而产生数亿个完全相同的复制体。然后，这些细胞被分装进小瓶，并用液氮进行冷冻。深度冷冻可阻止细胞生长，以便细胞可以在解冻以后使用。

科学家会通过解冻其中一个包含MCB细胞的小瓶来创建工作细胞库（WCB），使细胞在生物反应器中繁殖，然后再次将其冷冻。这样，每次新的生产，都从解冻一个小瓶的WCB开始。

由于这些细胞将用于人体，其稳定性和长效性至关重要，因此在整个药物生命周期内，都必须保证其质量和安全性。如果细胞系不能以稳定和可重复的方式达到所需质量，则整个制造流程就会面临风险。 

推动生物制药进行大规模生产

除了建立细胞系之外，GSK DSD团队还负责开发可扩展、稳健高效的上游和下游流程，并将这些流程转移到商业化制造规模。

他们选择自己的细胞系，并在15毫升的生物反应器中启动培养，但最终需要将其规模扩展到2000升的生物反应器。生物过程的规模扩展无法进行预测，不仅要考虑生物反应器尺寸之间的差异，还必须考虑细胞对变化的敏感性。  

虽然DSD团队使用预测性建模来预测生产流程，但仍然几乎不可能将每个参数都考虑在内。过程中，需要严格控制细胞系和生物反应器条件，否则细胞系可能会死亡，而这将导致DSD团队重新开始生产。  

以小尺度开发的预测性模型需要额外（通常成本高昂）的测试，才能校准更大规模的生产，而构建详细的容器模型可能需要第三方专有数据。DSD团队还需要将其解决方案中的代码，从用于细胞培养生物反应器建模的gPROMS软件中传输出来。

DSD团队使用Ansys Fluent计算流体力学（CFD），对GSK生物反应器中和不同条件下的水动力学轮廓图进行了建模。基于CFD的研究对于建立更优的、大型生物反应器的缩小模型至关重要，以便能够以更低成本、更高效的实验手段推进产品开发。 

GSK助理数据科学家Luisa Attfield表示：“从根本上来说，使用结合了CFD的代谢模型来查看小尺度数据如何应用于更大的规模，比真正地在小尺度中模拟2,000升的条件要容易得多。”  

DSD团队利用CFD模型在Ansys Twin Builder数字孪生仿真软件中创建了静态降阶模型（Staic ROM），以预测各个规模下的特定输出，主要是体积传质系数（kLa）。这些ROM充当了虚拟传感器的角色，为使用Modelica语言创建的细胞舱模型提供了输入。

Attfield表示：“我们知道，细胞生长取决于氧气浓度等不同的因素。因此，在Twin Builder中，我们正在对溶解氧进行研究。大型生物反应器中可能存在溶解氧浓度的梯度差异，而氧气的传输能力可通过体积传质系数来衡量，将该氧气传输结合到代谢模型中，我们可以了解细胞的行为反应以及预期的局部环境。”

这些ROM和细胞舱模型，被集成在Twin Builder中创建的系统模型中，并作为可部署的数字孪生运行时模型导出。Ansys TwinAI可用于将其转换为连接到工业物联网（IIoT）平台的Python命令行支持应用。将细胞培养生物反应器模型的代码从gPROMS传输到Modelica非常重要，以便部署L1数字孪生。为此，Ansys工程师开发了Python代码，可用于将gPROMS代码转换为与Fluent兼容的语言。这一点至关重要，因为其有助于GSK将gPROMS模型中的未来变更无缝转换到Modelica语言中。 

GSK数字和数据分析负责人Pavlos Kotidis表示：“毋庸置疑，我们从此次合作中大获裨益，这不仅仅是指软件方面，而且还包括我们从Ansys获得的帮助和技术支持。我们与Ansys进行了深入的交流，并提高了我们团队在CFD领域的技能。如果没有Ansys，我们将需要更长的时间才能完成项目。”

了解Ansys Fluent和Ansys Twin Builder如何为您的药物制造流程提供助力。