폐 종양 치료하기

Yu Feng, Assistant Professor, School of Chemical Engineering, Oklahoma State University

에어로졸 속 치료 약물 입자의 흐름을 입부터 폐까지 추적하는 새로운 연산 방법을 고안함으로써, 연구진은 약물을 목표 폐종양에 90% 효율로 투여하는 데 성공했습니다. 이것은 기존 에어로졸 치료법의 20% 효율과 비교했을 때 비약적인 발전입니다. 이 새로운 연산 방법의 성공의 열쇠는 환자의 폐의 실제 형상을 사용하여 환자 맞춤형으로 만들 수 있는 인체 디지털 트윈의 개발입니다.

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targeting a tumor

  • "기존 에어로졸 방법으로는 20%에 불과했던 화학 약물의 폐종양까지의 전달 정확도를 90%까지 증가시킴으로써, 연구진은 많은 암 환자들의 예후를 잠재적으로 개선했습니다."

    conventional human digital twin
    targeted human digital twin
    인체 디지털 트윈 프로토타입을 사용하여 오른쪽 폐의 상단 엽을 목표로 합니다. (a) 기존의 약물 흡입 치료(효율 25% 이하) (b) 공기 흐름 제어 약물 투여 방법(효율 90% 이상)

     

    개인 맞춤형 약물이 현재 약물치료의 “천편일률적인” 접근법을 대체하기 시작했습니다. 한 가지 목표는 환자 개개인에게 적합한 약물을 정확한 시간과 위치에 정량 투여하는 것입니다. 오클라호마 주립 대학교의 연구진은 ANSYS 전산 유체 역학(computational fluid dynamics, CFD) 시뮬레이션을 사용하여 흡입된 약물 입자를 종합적으로 분석하기 위한 전산 유체 입자 역학(computational fluid–particle dynamics, CFPD) 방법을 고안했습니다. CFPD는 다음 질문들에 답하기 위해 만들어졌습니다. “흡입된에어로졸에 포함된 약물 입자가 폐의 어느 부분에 도달했는지 어떻게 알 수 있을까?” 그리고 “폐의 특정 부분에 도달하기 위해서 에어로졸의 특성을 어떻게 바꾸어야 할까?”

    ANSYS와의 학술 제휴를 통해, 전산 생물 유체 및 생물 역학 연구실(Computational Biofluidics and Biomechanics Laboratory, CBBL)의 대학 연구진은 ANSYS CFD를 활용하여 폐 속의 정상 조직은 건들지 않고 종양만을 파괴하도록 약물 흡입기로 정밀하게 투여하는 방법을 연구하고 있습니다. CFPD는 실시간 환기, 피부 흡수, 폐 축적 시뮬레이션을 포함하여 가상의(in silico) 직업상 피폭(occupational exposure) 연구를 위한 특정 대상의 건강 위험 평가도 수행할 수 있습니다.

    virtual human system

    CBBL의 가상 인체 시스템

     

    전산 유체 입자 역학(CFPD)

    기존의 에어로졸 흡입을 통한 약물투여 방법에서는 에어로졸 전체에 걸쳐 약물이 고르게 분배되어 있었습니다. 폐에 도달하면, 약물은 목표(예: 오른쪽 폐의 상단 엽에 있는 종양)에 약 20% 확률로 도달합니다. 나머지 약물은 건강한 세포 위로 떨어집니다. 이는 약물 낭비뿐 아니라, 부작용이 발생할 수 있으며 건강한 폐 세포가 손상될 수도 있습니다.

    이를 개선하기 위해 CBBL 연구진은 흡입된 약물 속 미세 입자의 흐름 경로를 종합적으로 분석하기 위한 CFPD 시뮬레이션을 실행했습니다. 목표는 약물 흡입 중 활성 약물 입자의 주입 영역을 더 좁은 지역으로 제한하여, 나노 인 마이크로 약물 입자가 폐의 특정 종양에 100% 도달할 수 있는가를 알아내는 것입니다. 약물 입자 지름, 입자 밀도, 흡입 유량, 에어로졸 속 약물 입자의 초기 위치 등을 변화시키면서, 연구진은 성인의 입부터 폐까지 상부 기도 배열을 통하여 에어로졸 속 약물 입자의 움직임을 시뮬레이션할 수 있었습니다. 최종 격자는 약 1,000만 개의 조밀한 하이브리드 사면체/오면체 요소들로 이루어졌습니다. 연구원들은 이산요소법(discrete element method, DEM)을 사용한 밀집 이산 입자상 모델(dense, discrete phase model, DDPM)과 오일러-오일러 및 오일러-라그랑주 모델을 사용하여, 흡입 지점에서 약물이 에어로졸의 작은 지역으로 제한될 때 투여 효율이 90%를 넘을 수 있음을 확인했습니다. 이 제어된 공기 흐름 방법은 기존의 에어로졸 투여 방법보다 훨씬 효율적입니다.

    CBBL virtual human system

    전체 전도 및 호흡기 영역을 포함하는 전산 유체 입자 역학(CFPD) 시뮬레이션을 위한, 인체 호흡계 모형이 포함된 CBBL의 가상 인체 시스템 버전 2.0

     

    인체 디지털 트윈

    이러한 시뮬레이션의 성공을 위한 열쇠는 바로 “가상 인체 시스템”, 즉 개별적인 디지털 트윈의 개발입니다. 인체 디지털 트윈 2.0은 성인 남성, 성인 여성, 어린이의 각각 앉은 자세와 서 있는 자세를 포함하여 총 6개 모델로 구성되어 있습니다. 각 디지털 트윈은 전체 전도 및 호흡기 영역, 폐 구조, 인체 골격을 포함하여 고해상도의 인체 호흡계를 모델링합니다. CBBL의 가상 인체는 CFPD에 사용할 수 있습니다. CT/MRI 촬영으로 얻은 환자의 폐 형상을 디지털 트윈에 적용함으로써, 인체 디지털 트윈을 환자 맞춤형으로 만들 수 있습니다.

    CBBL 가상 인구 그룹

    이 시뮬레이션에서 더 나아가, CBBL의 연구진은 더욱 나은 통계적 분석을 위해 보다 큰 그룹의 인체 디지털 트윈을 만들었습니다. 그들은 이것을 “오차를 고려한 CFPD 시뮬레이션 결과”라고 부릅니다. 가상인구 그룹(virtual population group, VPG)은 피실험자들의 CT/MRI 데이터로 만든 고해상도의 상세한 해부학적 모델 세트입니다. VPG를 통해 일반 모집단 또는 특정 하위 그룹 내의 변동을 분석할 수 있게 되어 수치 해석의 통계적 오차를 줄입니다.

    그러나 각 개인의 해부학적 차이를 고려한다면 이러한 분석은 연산 비용이 많이 듭니다. 연산을 빠르게 하도록 차수 축소 모델(Reduced Order Model, ROM)을 사용하며, 향후 작업에는 미리 계산된 폐 에어로졸 역학 라이브러리(lung aerosol dynamics libraries)를 작성하여 ROM을 학습시키고 가상의 개인 맞춤 폐 약물 투여 기획 과정을 단순화시킬 것입니다.

    virtual population group

    CBBL 가상 인구 그룹 버전 1.0과 가상의 개체 간 변동성 조사 프레임워크

     

    personalized drug delivery planner

    개인 맞춤형 폐 질환 치료 차트

     

    멀티스케일 CFPD-PBPK/TK 모델링 프레임워크

    폐에 약물을 침전시키는 것은 암 치료의 끝이 될 수 없습니다. 독물학자, 약사, 임상의사들은 축적 이후의 역학, 즉 회복에 걸리는 시간이나 혈장 내 독의 종류, 혹은 몸 전체에 걸친 장기들에 더 관심이 많습니다. CBBL은 생리학 기반의 약리역학(pharmacokinetic, PBPK)/독성역학(toxicokinetic, TK)을 CFPD 모델과 융합하여, 호흡계에 축적된 니코틴과 아크롤레인의 몸 전체의 전이를 예측했습니다. 지금은 이 멀티스케일(multiscale) CFPD-PBPK/TK 모델링 프레임워크를 통하여 매우 복잡한 폐 에어로졸 역학 현상 및 전신 전이 매커니즘을 전례 없는 수준으로 상세하게 시뮬레이션할 수 있습니다. 이 방법은 약물 투여나 직업상 피폭 위험 평가와 같은 폐 연구 분야에 손쉽게 적용할 수 있습니다.

    향후 기술: 개인 맞춤형 폐 건강 관리 플래너 앱

    CBBL 연구진은 개인 맞춤형 폐 질환 치료 차트에서 보이는 것처럼 이제 ANSYS ACT를 이용하여 환자 맞춤형 분석을 자동으로 해주는 앱을 개발하고 있습니다. 임상 의사들은 이 앱으로 진료 계획을 수립할 수 있습니다. 이미 알고 있는 병변의 위치와 특정 환자의 호흡계 CT/MRI 데이터에서 얻은 몇몇 형태학 변수를 이용하여, 개인 맞춤형 폐 건강관리 플래너는 신뢰성 있는 머신 러닝 모델과 연동된 사전 연산 데이터 베이스를 기반으로 특정 폐 부위를 겨냥한 통합적인 솔루션을 제공할 수 있습니다. 이 앱은 빠르고, 비외과적이고, 믿을 수 있으며, 사용하기 쉽습니다. 또한 환자 맞춤형으로 개인의 디지털 트윈을 바탕으로 치료법을 처방해줍니다.

    modeling framework

    멀티스케일 전산 유체 입자 역학(CFPD)과 생리학 기반의 독성역학(physiology-based toxicokinetic, PBTK) 모델링 프레임워크

     

    "인체 디지털 트윈은 CT/MRI 촬영으로 얻은 환자의 폐 형상을 적용함으로써 환자 맞춤형으로 만들 수 있습니다."

    오클라호마 주립 대학교 전산 생물 유체 및 생물 역학 연구실(CBBL)의 연구진은 ANSYS CFD를 이용하여 개인 맞춤형 약물 분야의 발전을 가져올 독자적인 시뮬레이션 방법을 개발했습니다. 기존 에어로졸 방법으로는 20%에 불과했던 화학 약물의 폐종양까지의 전달 정확도를 90%까지 증가시킴으로써, 연구진은 많은 암 환자들의 예후를 잠재적으로 개선한 것입니다. 환자 맞춤형 또는 개인 맞춤형 약물의 발전은 앞으로도 혁신적인 연구진들의 연구와 질병을 근절시키기 위한 새로운 시뮬레이션 기술 개발에 달려 있습니다.

    YU FENG 박사 소개

    Yu Feng 박사는 오클라호마 주립 대학교(Oklahoma State University) 화학공학부 조교수이자 오클라호마 호흡기 감염 질환 센터(OCRID)의 중심 연구원입니다. 그는 오클라호마 주립 대학교에 전산 생물 유체 및 생물역학 연구실(CBBL)을 설립했으며, 폐 건강 진단과 관련된 수많은 응용 분야를 위해서 첨단 CFPD 모델 개발 및 응용에 집중하고 있습니다. 그는 ANSYS CFX와 ANSYS Fluent를 이용한 폐 에어로졸 역학 모델링의 10년 이상 경력자이며, 20개가 넘는 논문을 최고 수준의 유체 역학 및 에어로졸 과학 저널에 출판했습니다.

    감사의 말

    ANSYS-OSU 학술 교류 협약의 일환으로 ANSYS 소프트웨어를 사용해주신 것에 대해 감사드립니다. 이 프로젝트의 일부 컴퓨터 연산은 오클라호마 주립 대학의 OSU 고성능 컴퓨팅 센터에서 수행되었습니다. (Dr. Dana Brunson, 디렉터, Dr. Evan Linde, 리서치 사이버 인프라 애널리스트).

    참고

    [1] Feng, Y. A New Patient-Specific Pulmonary Drug Targeted Delivery Method to Treat Lung Cancer using E-Cigarette Technology. Proceedings of the AIChE 2017 Annual Meeting, Minneapolis, MN, USA, Oct.–Nov., 2017.

    [2] Feng, Y.; Chen, X.; Xu, Z.; Haghnegahdar, A. Intersubject Variability in Pulmonary Drug Delivery Efficiency to Target Lung Tumors at Different Lobes: An In-Silico Study. Proceedings of the BMES 2017 Annual Meeting, Phoenix, AZ, USA, 2017.

    [3] Feng, Y.; Xu, Z.; Haghnegahdar, A. Computational Fluid-Particle Dynamics Modeling for Unconventional Inhaled Aerosols in Human Respiratory Systems. Aerosols — Science and Case Studies, 2016, DOI: 10.5772/65361.

    [4] Haghnegahdar, A.; Feng, Y.; Chen X.; Lin, J. Computational Analysis of the Deposition and Translocation of Inhaled Nicotine and Acrolein in Human Body with E-cigarette Puffing Topographies. Aerosol Science and Technology, In Press, 2017.

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