正确混合

作者 Rudolf Pavlik,美国米勒斯堡ASI公司产品开发总监;Szymon Buhajczuk,首席CFD工程师(加拿大);Mark Goodin,加拿大多伦多SimuTech集团CFD咨询工程师(美国)。

CFD仿真通过功能验证将一次性混合器设计升级到5000升,显著节约时间与资金。

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ASI mixer

ASI面临挑战,需要为治疗开发过程的不同阶段提供大小各异的产品。

ImPULSE single-use mixer
imPULSE一次性混合器

在从小规模试点研究逐步转向更大规模的临床试验、乃至在药品上市时最终转向大规模生产的过程中,生物制药厂商需要不断扩大生产。作为生物制药领域一次性系统与生物工艺设备供应商,ASI 公司经常面临挑战,需要为治疗开发过程的不同阶段提供大小各异的产品。生物制药厂直到最近还单纯依赖硬管系统,如不锈钢生物反应器、罐子与管道等。ASI 率先开发了一次性设备,其设计为仅使用一次,然后即可废弃。这些系统能够显著降低严格耗时的清洗需求,同时由于批次之间的快转换而提高生产速度。ASI 是医疗保健与生命科学行业中高级一次性系统的全球领先供应商。

该公司的imPULSE 一次性混合产品系列是一种独特的系统,其由不锈钢六角形混合罐和配套的一次性混合袋构成。整个系统可配置用于各种最终用户混合应用。一次性聚合物混合袋配套设计由多个插槽和膜瓣组成的集成型混合盘。膜瓣随着混合盘在混合袋中上下运动而开闭。在下行程,膜瓣关闭,而能量转向混合袋的底部并沿侧壁上升。在上行程,膜瓣打开,使流体能够流过插槽,从而产生单向流动和超高效混合。基于 ANSYS Fluent 的仿真技术帮助ASI 省去了原型构建的成本与研制周期,证明ASI 的设计能够进一步扩展至业界领先的5000 升规模,同时还能够确保堪比规模更小的混合器的混合性能。

Design of reusable mixing bag
可再用混合袋
Flow downstroke
混合下行程期间的流动
Flow upstroke
混合上行程期间的流动
Velocity simulation for mixer
速度向量显示混合运动。

除了比创建和测试原型混合器需要更少的时间与费用之外,CFD还可以提供更多诊断信息。

ASI 首先开发了规模为250 升(L)的imPULSE 设计,并将产品组合扩展至30L~1500L 的规模。随着客户进一步扩大其批量规模,他们需要更大型的混合器。虽然扩大混合器并不困难,但是难题在于保持混合效率和模式。达到一定程度均匀性所需的时间是生物制药效率的关键。为了销售规模更大的混合器,ASI 需要证明较大和较小规模的混合器是否具有相同的混合时间。构建新的5000 升混合器的原型需要大量研制时间与费用。因此ASI 研究了采用计算流体动力学(CFD)仿真来验证大规模混合器设计的潜力。除了比构建和测试原型混合器需要更少的时间与费用之外,CFD 还可以提供更丰富的诊断信息,如罐内整体流速与剪切速率等,这些信息都有助于诊断和改善混合器设计。

ASI 与来自ANSYS 渠道合作伙伴SimuTech 集团的咨询顾问签约 – 该集团是一家工程仿真软件、支持、培训、咨询及测试服务的供应商。相关团队采用ANSYS Fluent 仿真混合器膜片的运动。Fluent 的探测点位置:罐高25%,罐径 75 % 动态分层方法可以根据运动面边界层的高度添加或删除与运动边界相邻的单元层,这样就能够对具备复杂运动部件的设备进行仿真。动态分层方法使用户能够指定各个运动边界上的理想层高。可以根据相邻层中单元的高度把相邻的单元层进行分割或合并。这种仿真运动边界的独特方法能够消除单元变形造成的精确度问题。

CFD仿真不仅节约大笔资金,提供了适用于ASI产品整体可扩展性的特征信息,而且还显著降低了对于构建和测试原型设计的需求。

BSA volume fraction
不同尺寸混合器罐的BSA体积分率与时间

SimuTech 的工程师仿真了混合袋混合两种不同颗粒的性能,即:盐与牛血清蛋白(BSA)。相关软件允许工程师定制材料特性,以建立各个颗粒类型的特性模型。仿真证明流体沿外壁向上流动,横穿罐顶,然后沿向下运动的柱体返回。这符合预期结果,因为位于混合袋中心的混合盘可用于在下行程而非上行程推动流体(由于膜瓣已打开)。结果,在下行程过程中,总体流动得到加速,但是上行程过程中会在混合盘周围形成更加复杂的局部混合流型。复杂的局部流型证明此混合盘可以产生随机、剧烈的混合模式。剧烈的行为会造成能够产生随机流态的湍流,其可以为溶液和总体流体的合并提供附加通道。

仿真证明混合盘附近的局部流态能够根据其在行程周期中的位置发生显著变化。在下行程过程中,由于膜瓣关闭,流体高速向外涌向罐壁。在混合盘周围形成一个涡环,其对混合有利,并且甚至在混合盘开始再次向上运动之后仍然存在。涡流一般跟随总体流动,因此环流模式向罐壁迁移。在混合盘向上运动时,中心柱体中的流体继续向下流动,但是此时混合盘向相反方向运动。随着膜/ 孔打开,流体经过这些孔可以自由通过混合盘,其能够进一步搅动流体。CFD 结果中显示的局部涡流可以产生湍流,其能够以一定速度混合难以处理的粉末/ 溶液,而上述速度会增强总体流体与粉末/ 液体产品溶液的结合。混合盘附近的局部涡流证明并未夹带或吸入空气;仅通过浸没的混合盘吸入未混合的产品。

CFD仿真为ASI节约了大笔资金。

为了对比和预测各种规模的可扩展性,SimuTech 的工程师对比了三种不同尺寸的混合器(250 升、1500 升和5000 升)的流型,以确定混合罐表现是否相似。结果证明大容量设备与250 升的基准产品相比,流型并无显著变化。所有混合罐都能够在几秒钟内形成沿外壁向上流动和通过中心柱体向下流动的流型。

Mixer simulation 250 L
Mixer simulation 1500 L
Mixer simulation 5000 L
 
不同尺寸混合罐的流体循环模式
 

通过多相仿真可以直接观察到盐与BSA 颗粒在混合罐中的混合流态。相关结果证明三种混合器都能够在六秒钟内在流体中产生明显悬浮盐。对于规模最小的设备,在混合罐顶部出现相当高的盐浓度;即使是最大的设备也能够在混合罐三分之二以上的高度产生很高的浓度。接近中性悬浮的BSA 颗粒开始时在混合袋顶部形成一个薄层,沿向下流体的重心柱体拉入下方,然后由混合盘搅拌,最终扩散到整个混合罐。仿真证明可以在60 秒钟内在整个罐中形成相对均匀的浓度。

为了证明BSA 颗粒在更长时间内的混合效果,研究人员在三个罐子中设置了监视点。此点设置在罐体25% 的高度之处,其径向位置是75%。结果证明小型混合罐混合速度超过大罐;不过,在实际限制内,所有混合罐混合速度都很快。所有混合罐中的体积分率都能够在60 秒内稳定到大致相同水平。整体而言,虽然不同混合罐在时间方面稍有不同,但是所有混合罐都具有非常好的扩展性,这是因为在特定CFD 测试条件下它们都能够在一分钟之内完成混合并且表现出类似的混合流态。

BSA simulations
不同尺寸混合罐的BSA颗粒混合流态
 
由于ASI 的工程师确认了仿真预测结果与三种规模的实际数据,他们能够获得该公司整个混合产品系列应用实际与仿真数据之间的相互关系。总而言之,CFD 仿真不仅节约了大笔资金,提供了适用于ASI 产品整体可扩展性的特征信息,而且还显著降低了对构建和测试原型设计的需求。

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